RPGR基因的突变可导致视网膜特异性鸟苷酸交换因子的功能异常，进而引发X连锁视网膜色素变性（XLRP）及锥杆细胞营养不良等严重的视网膜退行性疾病。目前，临床尚缺乏有效的治疗手段，导致患者视力逐渐下降，最终可能致盲。尽管基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗等新技术为XLRP提供了潜在的治疗方向，但其研发仍面临诸多挑战。因此，深入解析疾病机制并开发有效的疗法亟需更可靠的动物模型支持。

为此，泛亚电竞生物技术公司建立了一个Rpgr基因敲除小鼠模型，精准模拟患者视网膜病变的特征，为探讨致病机制、评估基因治疗及药物筛选提供了关键的工具。本文将从RPGR基因功能、XLRP病理机制及前沿治疗策略出发，阐述RPGR相关动物模型的构建逻辑与应用前景。

RPGR基因的功能及其突变相关病变

RPGR基因（视网膜色素变性GTP酶调节因子基因）位于X染色体，它所编码的蛋白在维持正常视觉功能及纤毛稳态中发挥核心作用。纤毛作为微管为基础的细胞器，广泛参与细胞运动和信号转导过程。尽管该基因在全身均有表达，但其关键剪接变体RPGRORF15在视网膜光感受器细胞中特异性高表达，尤其在连接内节与外节的连接纤毛区域。RPGR蛋白通过作为RAB8A和RAB37等小GTP酶的鸟苷酸交换因子，调节鞭毛内的运输过程，这一过程对维持光感受器细胞结构的完整性和光转导信号级联至关重要。

RPGR基因突变（尤其是ORF15外显子区域）是X连锁视网膜色素变性的主要致病因素，这类进行性视网膜退行性疾病具有显著的性别差异倾向，主要影响男性。此外，该基因突变还可能导致视锥细胞及视杆细胞营养不良，并伴随呼吸道感染和听力障碍等纤毛功能障碍综合征，病理机制与纤毛功能的广泛损伤密切相关。

XLRP基因治疗的现状与挑战

X连锁视网膜色素变性（XLRP）是一种由RPGR基因突变引起的进行性遗传性视网膜病变，特征为光感受细胞不可逆退化及进行性视力损害。以腺相关病毒（AAV）为基础的基因治疗是目前前景最为看好的干预策略，此前曾促成多个大型制药公司的大额投资。然而，近年来，多个AAV基因治疗项目在临床开发中遭遇了重大挑战。例如，渤健在2019年以877亿美元收购的管线之一cotoretigenetoliparvovec（BIIB112）在II/III期XIRIUS研究中未达到主要终点；强生基于AAV5的botaretigenesparoparvovec（bota-vec）曾获得FDA快速通道及孤儿药双重认证，但在III期LUMEOS试验中同样未能达到主要终点。目前，4DMolecularTherapeutics已暂停其独有AAV载体平台的4D-125项目，将资源转向其他眼科适应症。当前，Beacon Therapeutics的laru-zova（原AGTC-501）成为活跃的XLRP基因治疗候选药物，已完成关键II/III期试验患者的入组，临床结果备受关注，预计将在2026年第二季度公布。

RpgrKO小鼠模型：希望的曙光

尽管面临诸多挑战，对Rpgr靶点的深入探究仍在继续。根据上述的研发背景，可靠的实验模型对于突破靶点药物开发的瓶颈至关重要，因此我们研发的RpgrKO小鼠（产品编号：C001823）应运而生。这一模型旨在再现X连锁视网膜色素变性的疾病表型和遗传特征，为疾病研究与药物开发提供理想工具。

总结而言，RpgrKO小鼠（产品编号：C001823）精准再现了人类与RPGR相关的视网膜变性关键病理特征，为X连锁视网膜色素变性（XLRP）的发病机制研究提供了理想模型。这些渐进的视网膜退行性改变（包括外视网膜高反射带的异常、视网膜电图（ERG）功能的逐步下降以及视紫红质和PNA表达的减少等）与人类疾病高度一致，使其成为研究RPGR相关视网膜变性分子机制、评估基因治疗策略及临床前疗效验证的重要工具。